Nästa kapitel i kampen mot Alzheimer

När Dag Sehlin började sitt doktorandprojekt i början av 2000-talet kunde han inte veta att arbetet skulle bli en del av ett medicinskt genombrott.

I dag, mer än tjugo år senare, är antikroppen han tidigt arbetade med känd som lecanemab. Läkemedlet riktar sig mot amyloid beta, ett protein som klumpar ihop sig i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.

– Det är otroligt roligt att ha fått vara med ända från början och se utvecklingen, säger Dag Sehlin, forskare vid Uppsala universitet.

Men för honom är lecanemab inte slutpunkten. Snarare början.

– Man behöver se det som ett första steg. Nu behöver vi förstå hur behandlingarna fungerar i detalj, så att vi kan göra dem bättre.

Alzheimers sjukdom utvecklas långsamt. I många fall börjar förändringarna i hjärnan långt innan den som drabbas själv märker något.

– Amyloid beta-placken kan börja dyka upp kanske tjugo år innan man får sitt första symtom, säger Dag Sehlin.

När hjärnans förmåga att göra sig av med amyloid beta försämras kan proteinet börja klumpa ihop sig. Först bildas små lösliga ansamlingar, senare större plack som fastnar i hjärnan.

De här förändringarna tros påverka flera andra processer, bland annat inflammation och proteinet tau. Tau finns normalt inne i nervcellerna, men vid Alzheimer förändras tau och bildar nystan inne i cellerna.

– Amyloid beta kommer väldigt tidigt i sjukdomen. Tau kommer lite senare, men förändringarna i tau verkar ha starkast samband med hur nervcellerna fungerar. Ju mer tau som ansamlas i hjärnan, desto sämre fungerar nervcellerna.

En förenklad bild är att amyloid kan vara den första dominobrickan. Ju tidigare man kan stoppa kedjereaktionen, desto större möjlighet att bromsa sjukdomsförloppet.

Lecanemab är en antikroppsbehandling. Det betyder att läkemedlet fungerar som en målsökande molekyl som känner igen ett specifikt mål – i det här fallet vissa former av amyloid beta.

När antikroppen når hjärnan binder den till amyloidplacken. Då kan hjärnans immunceller, mikroglia, känna igen antikropparna och börja städa bort placken.

– När det sitter antikroppar på placket kommer mikroglia dit och får en signal: nu ska vi äta upp det här. Som om det vore en bakterie eller ett virus.

Över tid kan stora delar av amyloidplacken rensas bort. Men behandlingen botar inte Alzheimer och återställer inte nervceller som redan gått förlorade. Därför är tidig upptäckt avgörande.

För Dag Sehlin började resan med lecanemab som ett doktorandprojekt.

– Jag satt faktiskt i labbet och var den första att få bekanta mig med den här antikroppen, säger han.

Det första arbetet gjordes på företaget Mabtech i Nacka, där Dag var industridoktorand. Senare togs antikroppen till Uppsala, där forskargruppen gjorde de första behandlingsstudierna i möss.

Sedan dess har han följt utvecklingen från akademiska experiment och ett litet svenskt biotechbolag till stora internationella läkemedelsprövningar.

Ett av de starkaste ögonblicken kom när resultaten från den avgörande fas 3-studien visade effekt.

– Det var väldigt häftigt. Och också när den amerikanska läkemedelsmyndigheten godkände läkemedlet.

Trots att lecanemab har godkänts i flera delar av världen används det ännu inte brett i svensk sjukvård. Dag Sehlin tycker att det är olyckligt.

– Jag har förståelse för att alla resurser måste göra största möjliga nytta. Men jag tror samtidigt att man kan göra väldigt mycket nytta med den här behandlingen, säger han.

Han menar att ett införande också skulle ge vården viktig erfarenhet inför nästa generations läkemedel.

– Man behöver implementera det i vården så att man sedan kan skala upp när nästa förbättrade variant kommer.

Behandlingen kräver noggrann diagnostik, uppföljning och kunskap om vilka patienter som har störst nytta och lägst risk för biverkningar.

– Det kommer att gagna alla mer om några kan få det än om ingen kan få det.

En av de stora utmaningarna med antikroppsläkemedel är att de är stora molekyler. Hjärnan skyddas av blodhjärnbarriären, som hindrar många ämnen i blodet från att ta sig in.

– På något sätt tar sig ändå en liten mängd antikropp in i hjärnan. Den mängden räcker för att under ett till ett och ett halvt år rensa bort större delen av placken. Men det är fortfarande väldigt lite som kommer in, säger Dag Sehlin.

Därför arbetar forskare med metoder för att hjälpa antikropparna över barriären. Ett av de mest lovande spåren kallar Dag för en molekylär trojansk häst.

Idén är att modifiera antikroppen så att den kan binda till en receptor på blodhjärnbarriären och lifta med transporten in i hjärnan.

– Då får vi in mycket mer antikropp. Med en mindre dos kan man ändå få mer antikropp in i hjärnan.

Det kan både öka effekten och minska risken för biverkningar.

Den trojanska hästen kan bidra på två sätt. Dels genom att man kan ge lägre doser. Dels genom att antikroppen tar sig in via de minsta blodkärlen, där transferrinreceptorn finns.

Det kan vara viktigt eftersom vissa biverkningar tros uppstå när antikroppar binder till amyloidinlagringar längs större blodkärl.

– Man leder om antikroppens transport till hjärnan till en mindre farlig plats. På det här sättet får man in antikropp i hela hjärnans volym på ett sätt som delvis undviker biverkningsmekanismen, säger Dag Sehlin.

En annan viktig del av Dags forskning handlar om att se vad som faktiskt händer i hjärnan när antikroppar ges.

Tillsammans med kollegor har han utvecklat en PET-metod där antikropparna märks med radioaktivitet. Då kan forskarna följa var antikroppen hamnar i hjärnan.

– Tanken med PET-metodiken är att den ska kunna bli en förbättrad diagnostik som används tillsammans med antikroppsläkemedel.

Metoden kan hjälpa forskarna att förstå hur antikropparna breder ut sig i hjärnan, hur de binder till amyloidplack och hur de interagerar med olika celler.

– Det har gjorts inom andra forskningsfält, men inte i hjärnan på det här sättet. Det känns häftigt att vi utvecklat den tekniken.

Dag Sehlin tror att framtidens Alzheimerbehandlingar kommer att rikta sig mot flera delar av sjukdomen samtidigt.

– Jag tror mycket på kombinationer. Nu har vi ett första läkemedel, och det gör att vi kan börja pröva kombinationer.

Amyloid beta är en viktig början. Men Alzheimer handlar också om tau, inflammation, synapser som slutar fungera och nervceller som gradvis förlorar sin förmåga att kommunicera.

Men för att komma dit måste forskarna först förstå mer i detalj vad som händer i hjärnan.

– Till och med de godkända behandlingarna vet vi inte riktigt hur de fungerar, säger Dag Sehlin.

På ytan kan det låta som att gåtan snart är löst. Det finns läkemedel som kan påverka sjukdomsförloppet, nya biomarkörer och sätt att föra läkemedel över blodhjärnbarriären.

Men enligt Dag Sehlin återstår mycket.

Forskarna behöver förstå hur antikropparna transporteras in i hjärnan, hur de fördelar sig, hur de påverkar amyloidplack och vad som händer med inflammation och andra processer i hjärnan.

Sådan forskning kräver tid, avancerad utrustning, djur- och cellmodeller – och människor som kan göra arbetet.

– Ett anslag från Hjärnfonden gör stor skillnad. Det kan betyda att man kan anställa en doktorand. Varje nytt par händer ökar möjligheten att förstå mer.

Han beskriver Alzheimer som en sjukdom där både patienter och anhöriga drabbas hårt – och där behovet växer i takt med en åldrande befolkning.

– Det är människor som lider av det här. Både patienter och anhöriga drabbas väldigt hårt. Och det är väldigt många, och det blir fler och fler.

För Dag Sehlin är lecanemab ett bevis på att forskning kan gå hela vägen från labbet till patienterna. Men det är också en påminnelse om allt som återstår.

– Första steget är taget. Nu handlar det om att göra behandlingarna bättre, säkrare och tillgängliga för fler.