Peter Andersen om forskningen som förändrar bilden av ALS

Året är 1993. Amerikanska forskare har nyligen visat att mutationer i genen SOD1 kan orsaka ALS. Men på Norrlands universitetssjukhus i Umeå sitter den unge läkaren och doktoranden Peter Andersen med patienter som inte passar in i den rådande teorin.

Tillsammans med forskarkollegorna professor Stefan Marklund och Peter Nilsson har han hittat en förändring i SOD1-genen hos en stor ALS-släkt från Kiruna och Jukkasjärvi. Det är en särskild variant av en SOD1-mutation som kallas D90A. Den visar sig inte passa med den rådande teori till hur mutationer i SOD1 orsakar ALS.

Peters handledare Stefan Marklund ger sin doktorand ett uppdrag.

– Han sa ungefär: “Vi har ett problem. Hitta en lösning. Vi ses på måndag.”

Peter börjar ringa runt till patienternas släktingar. Sedan packar han ett provtagningskit i bilen och kör de 65 milen från Umeå till Kiruna.

Det blir början på ett genetiskt detektivarbete genom Norrbotten. Han gör hembesök och tar blodprov vid människors köksbord. Släktingarna hjälper honom att planera rutten. En farbror går inte att träffa på torsdagen eftersom han ska ut och fiska. Peter får komma på lördag i stället.

– Jag har verkligen varit överallt, säger han.

Proverna hjälper forskarna att förstå något som ska få stor betydelse för den fortsatta ALS-forskningen: samma diagnos (ALS) kan ha olika biologiska orsaker.

Studierna ger nya ledtrådar till hur muterat SOD1 protein skadar nervcellerna: Halten av D90A-SOD1 protein tycks dessutom spela en kritisk roll, och inte bara att proteinet förekommer. Kunskapen blir en del av den långa forskningsutveckling som decennier senare ska leda fram till behandlingar riktade mot SOD1-ALS.

Men ett annat resultat får betydelse direkt. I släkten i Kiruna hade alla ALS-sjuka personer två stycken D90A-SOD1 sjukdomsanlag. Forskarna ser nu att de friska personerna som bara bär på en enda kopia av D90A-mutationen däremot inte har en ökad risk att få just denna form av ALS. Detta betecknas recessive ALS och Kiruna släkten var den första i världen där det påvisades.

Peter minns fortfarande när resultaten gjorde det möjligt att ge en patient i Kiruna och hans hustru ett besked om barnens risk: de skulle inte drabbas av den ALS-form som fanns i familjen.

– Barn nedärver alltid ett SOD1-anlag från pappan och ett från mamman. Om en ALS-patient har två D90A SOD1-anlag kan patienten bara ge ett D90A-anlag vidare till sina barn (barnets andra SOD1-anlag kommer från mamman). Om mamman inte bär på något D90A SOD1-anlag kan ALS-patientens barn inte få två D90A SOD1-anlag, berättar Peter och fortsätter:

– Det är främst det som driver mig i dag: att få uppleva de positiva effekterna av lyckad forskning och den direkta betydelse våra resultat har för patienter och deras anhöriga.
Upptäckten av recessiv ALS i familjen i Norrbotten bekräftades senare i prov som Peter Andersen insamlade från en familj i Stockholm-Västerås och i flera familjer i Finland.

När Peter Andersen utbildade sig till läkare vid Rigshospitalet i Köpenhamn hade han redan under studietiden mött två personer med ALS. Peters hustru, som arbetar som neuroradiolog, kommer från Umeå och 1992 började han arbeta vid neurologkliniken på Norrlands universitetssjukhus.

ALS skulle komma att prägla hela Peters yrkesliv.

1997 disputerar han på sin ALS-forskning. Opponent är professor Robert H. Brown Jr., en internationellt ledande ALS-forskare vid Harvard Medical School och den som upptäckt SOD1-ALS genen 1993 hos amerikanska patienter. Efter disputationen söker Brown upp Peter. Han vill veta mer om de svenska patientproverna – och om Peter vill komma till Harvard och forska i hans grupp.

– Det är ett sådant erbjudande man inte kan tacka nej till.

För att kunna åka behöver Peter finansiering. Då får han ett postdoktoralt stipendium från Hjärnfonden.

– Om jag inte hade fått stipendiet från Hjärnfonden så är det inte säkert att jag hade kunnat åka till USA. Det betydde otroligt mycket för mig.

På Harvard kommer han in i en internationell forskningsmiljö och knyter kontakter som finns kvar än i dag. Sedan 1998 har Hjärnfonden på olika sätt fortsatt att finansiera den ALS-forskning Peter och hans kollegor bedriver i Umeå.

Tre decennier senare finns samma grundidé kvar, men i helt annan skala. I Umeå har forskarna sedan 1990-talet systematiskt samlat in och analyserat prover från personer med ALS och deras anhöriga runt om i Sverige.

Hjärnfondens stöd bidrar till insamling av prover, DNA-analyser och personal. Ett prov kan skickas från andra sidan landet vilken dag som helst. När provet kommer till Umeå måste någon finnas i labbet och ta hand om det direkt.

– Och det är denna viktiga infrastruktur som Hjärnfonden finansierar, säger Peter.

– Alla patientprov analyseras för SOD1-sjukdomsanlag och vi har en svarstid på tre till fyra veckor till inremitterande läkare. Det är mycket fortare än kommersiella diagnostiska laboratorier.

I dag kan den infrastrukturen få direkt betydelse för patienten. För vissa läkemedelsstudier studier behöver forskarna snabbt veta om en person bär på en specifik sjukdomsorsakande mutation. Och för några former av ALS har den genetiska kunskapen nu lett hela vägen till riktade behandlingar.

Peter träffar Niklas första gången några år innan Niklas själv insjuknar i ALS. Han är på hembesök hos en släkting i en familj i södra Sverige där Umeå-forskarna har hittat en ny SOD1-mutation med beteckningen A4S. Niklas är då en frisk anhörig.

2020 ringer han Peter. Han tror att han har fått familjens sjukdom.

Utredningen i Umeå bekräftar ALS. Den genetiska variant A4S som finns i familjen är förknippad med ett snabbt sjukdomsförlopp. Men nu finns en möjlighet som inte fanns när Peter började forska.

Niklas kommer med i den internationella VALOR-studien av tofersen, en då experimentell behandling som minskar produktionen av SOD1-protein hos personer vars ALS orsakas av mutationer i SOD1.

Efter några månader ser forskarna att Niklas sjukdom utvecklas betydligt långsammare än han hade förväntat sig. Med tiden stabiliseras sjukdomsutvecklingen, enligt Peter.

För forskaren som började försöka förstå SOD1 nästan 30 år tidigare sluts en cirkel.

– Det känns väldigt speciellt att ha varit med hela vägen.

Läs hela berättelsen om Niklas: ALS-mardrömmen vände tack vare forskningen

Om en behandling kan bromsa en viss form av ALS efter att sjukdomen har brutit ut – går det att ingripa redan innan?

Det är frågan bakom den internationella ATLAS-studien. Där undersöks om tofersen kan sättas in hos personer med vissa SOD1-mutationer redan innan de har utvecklat kliniska symtom, med målet att fördröja eller förhindra att sjukdomen bryter ut.

När Umeå-forskarna 2021 ansökte om att få delta i studien innebar det ett nytt steg: att behandla friska personer som bär på en sjukdomsorsakande mutation. Att behandla någon innan sjukdomen har brutit ut väcker andra frågor än att behandla någon som redan är sjuk. Men både Etikprövningsmyndigheten och Läkemedelsverket godkände Umeås medverkan och Peter beskriver ATLAS som världens första försök att förebygga ALS. Studien pågår och har ännu inga resultat.

Samtidigt prövas precisionsmedicinska behandlingar mot andra genetiska former av ALS. I september kom de första resultaten från fas 3-studien FUSION, där Umeåforskarna har medverkat. Studien gäller FUS-ALS, ovanlig genetiska form av ALS som ofta drabbar yngre personer och kan ha ett snabbt sjukdomsförlopp. Enligt läkemedelsbolaget Ionis visade studien positiva resultat. Resultaten behöver fortfarande granskas och publiceras vetenskapligt.

När Peter började arbeta med ALS 1992 fanns ännu ingen läkemedelsbehandling som kunde bromsa sjukdomsförloppet. Några år senare medverkade han i studier av riluzol, det första läkemedlet som visa en viss bromsande effekt vid ALS. Idag undersöker forskarna om behandlingar kan riktas mot specifika biologiska mekanismer, och i vissa fall sättas in redan innan sjukomen brutit ut.

Men vägen är inte rak. Behandlingar som ser lovande ut kan också misslyckas.

– Så det är inte bara patienterna som blir deprimerade, det blir vi i forskargruppen också ibland.

Sommaren 2014 fylldes sociala medier av Ice Bucket Challenge. Samtidigt sms:ade över 31 000 personer i Sverige gåvor till ALS-forskningen via Hjärnfonden.

Insamlingen gjorde det möjligt för Hjärnfonden att dela ut fyra miljoner kronor till ALS-forskning. Tre miljoner gick till Peter Andersens forskargrupp och deras medverkan i Project MinE, ett internationellt projekt för att hitta genetiska orsaker till ALS.

För att hitta ovanliga genetiska förändringar krävs stora mängder genetiska data. Genom Project MinE kunde forskare från flera länder söka tillsammans.

För forskningen i Umeå blev gåvorna därmed något mycket konkret: fler genetiska analyser och nya möjligheter att förstå sjukdomens orsaker.

Läs mer om Ice Bucket Challenge nedan.

Trots framstegen återstår en stor utmaning. De flesta människor med ALS har ingen tydlig sjukdomshistoria i familjen.

Här har forskningen i Umeå nyligen öppnat ett nytt spår. I ett svensk-tyskt samarbete har forskarna undersökt hjärnvävnad från personer med sporadisk ALS – alltså ALS där det inte finns någon känd ärftlig orsak. Forskarna hittade genetiska förändringar i nervceller i den del av hjärnan som styr våra viljemässiga rörelser. Till skillnad från nedärvda mutationer, som finns med från födseln, kan sådana så kallade somatiska mutationer uppstå under livet och bara finnas i vissa av kroppens celler.

Det väcker en ny möjlighet: kan genetiska förändringar som uppstår i enskilda nervceller under livet vara en del av förklaringen till varför människor utan en känd ärftlig mutation utvecklar ALS? Resultaten tyder på att sådana mutationer kan bidra till utvecklingen av sporadisk ALS, men mer forskning behövs.

I dag finns ingen etablerad metod för att upptäcka just dessa förändringar hos en levande patient. Mutationerna kan finnas i en liten andel av nervcellerna i hjärnan och behöver därför inte synas i exempelvis ett blodprov. De går heller inte att upptäcka med vanlig hjärnavbildning.

Det gör att ett forskningsframsteg omedelbart leder till nästa fråga: går det att hitta ett sätt att upptäcka förändringarna medan patienten fortfarande lever?

Och Peter har fler frågor. Efter mer än 30 år med ALS vill han bland annat förstå om olika former av sjukdomen drivs av olika prionliknande proteiner – felveckade proteiner som kan få andra proteiner att också ändra form och på så sätt sprida skadan mellan nervceller – och om det i framtiden skulle gå att vaccinera mot dem.

– Går det att vaccinera mot SOD1 och andra ALS-prioner? Jag tror att svaret är ja.

Peter Andersen tror inte att forskningen kommer att ha svaret inom fem år. Och på ett sätt är han tillbaka där han började: med något som inte riktigt stämmer med det forskarna redan vet – och en ny fråga att lösa.